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       2024年10月15日，由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第30期）——白血病及其腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、北京中西醫(yī)結合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學航天中心醫(yī)院主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學醫(yī)學院博士生導師謝院生教授擔任大會主席，解放軍總醫(yī)院高曉寧教授、北京大學第一醫(yī)院劉剛教授作為講課嘉賓，華中科技大學協(xié)和醫(yī)院蘇華教授、陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院趙景宏教授、 河南省兒童醫(yī)院劉煒教授、北京大學人民醫(yī)院燕宇教授以及新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院朱洪濤教授作為本次大會的討論嘉賓。

致辭嘉賓謝院生教授

       謝教授代表北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會、北京中西醫(yī)結合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第30期“腎病月月壇”的學術交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。

       謝教授簡單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學術交流活動，每個月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結合；每期一個主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發(fā)癥、風濕性疾病腎損害、遺傳性腎病、腫瘤相關性腎損害的中西醫(yī)結合診治等，至今已經是第三十期。

       今天的主題是白血病及其腎損害的診治，很榮幸邀請到了在該領域有很深造詣的專家，包括血液病專家、腎臟病專家、成人內科專家、兒科專家、臨床專家和病理專家，都是一線非常有經驗的專家，一起進行學術講座、點評與討論。

演講嘉賓高曉寧教授

講題：白血病的診治概況

基于MICM的精準診斷有助于提高各類型白血病的長期生存率

       高曉寧教授為本次論壇帶來了“白血病的診治概況”的精彩報告。高教授從白血病概述、診斷方法、治療策略、并發(fā)癥處理及白血病研究進展和展望五大方面進行了概述。白血病是一種源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，表現(xiàn)為造血干細胞異常增值，抑制正常造血功能，導致出現(xiàn)骨髓正常造血衰竭表現(xiàn)如貧血、出血及感染等癥狀，髓外器官浸潤表現(xiàn)如骨或關節(jié)疼痛、肝脾淋巴結腫大及中樞白血病等癥狀。白血病的發(fā)生與長期接觸苯、甲苯等化學因素、遺傳、電離輻射和其他血液病等多因素相關聯(lián)。自身免疫性疾病或免疫系統(tǒng)功能異常的患者患白血病的風險較高。白血病可根據(jù)起病緩急分為急性和慢性白血病，根據(jù)受累細胞不同可分為急性/慢性淋巴細胞白血病（ALL/CLL）、急性/慢性髓系白血病（AML/CML）、混合細胞白血病等其他類型，其中AML最常見占全部白血病的33.2%，其次CLL占31.5%，ALL占的10.9%。AML好發(fā)于老年人，目前年輕的AML患者生存率有了很大的提高，但老年患者的預后仍然很差。ALL診斷的中位年齡30~40歲，最常在1~10歲確診，1~4歲為發(fā)病高峰，兒童ALL 長期生存率較好，10年以上生存率達90%以上，而成人ALL 3年以上的生存率僅40%~50%。CLL中位診斷年齡68歲，屬于惰性疾病，生存率較高多超10年。CML各年齡組都可發(fā)生，隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的應用，CML已成為慢性可控的腫瘤。白血病診斷時需注重病史采集及體格檢查。骨髓穿刺檢查（MICM分型）是白血病必不可少的檢查，包括骨髓形態(tài)學、免疫學、融合基因及基因突變和細胞遺傳學。根據(jù)NCCN指南，細胞核型是預測緩解率、復發(fā)風險和OS結局最重要的預后因素。白血病的化療包括誘導化療、鞏固化療、根治性化療和姑息化療。通過對患者耐受性評估選擇合適的治療方案?！?+7”是ALL誘導治療的標準方案。聯(lián)合靶向藥物化療方案，可提高完全緩解率和MRD陰性率。高教授詳述了治療白血病的常見治療方案及并發(fā)癥處理。高教授強調不是所有CLL/SLL患者均需要治療，必須滿足治療指征才啟動治療。隨后高教授對白血病的靶向治療藥物和CAR-T細胞療法、雙特異性抗體、檢查點抑制劑的免疫治療的應用前景進行了展望。最后，高教授指出精準醫(yī)療、多學科合作、耐藥性問題及治療費用與可及性是白血病未來發(fā)展趨勢和挑戰(zhàn)。

演講嘉賓劉剛教授

講題：白血病相關腎損害的診治

治療效果決定預后，相對少見的白血病腎損害不容忽視

       劉剛教授生動且深入地做了“白血病相關腎損害”的報道分享。劉教授指出白血病對腎臟的直接損害如惡性細胞的免疫產物腎損害或副腫瘤綜合征或腎組織浸潤，這種腎損害是較少見的。治療白血病引起的腎損害包括溶瘤綜合征和TKI等藥物腎損害，間接腎損害還包括感染相關腎損害。隨后劉教授以圖片的形式講述了CLL腎組織浸潤熒光片的情況。接著劉教授分享了2023年發(fā)表在Kidney international reports的一篇關于慢性粒細胞白血病（CMML）患者與溶菌酶腎病和腎臟浸潤表現(xiàn)重癥標志物的文章。CMML患者無論伴有/不伴有腎臟損傷（病例數(shù)16 vs 116例），近期預后相近，遠期（60個月）預后，伴有腎臟損傷的CMML的生存率更低（40% vs 70%）。此外，伴有腎損傷的患者中，有30.8%發(fā)生了急變，而沒有腎損傷的CMML發(fā)生急變的比例約為6.9%，二者具有顯著統(tǒng)計學意義。外周血單核細胞計數(shù)，伴有腎損傷和不伴有腎損傷的CMML為5*10^9[(3.6~10.8)*10^9] vs 1.8*10^9[(1.3~2.8)*10^9]。16例腎損傷的患者中有14例進行了腎穿，其中56%患者是溶菌酶腎病的急性腎損傷，出現(xiàn)不同程度腫瘤細胞浸潤約占37.5%。給予治療并隨訪25~80個月后，16例伴隨腎損傷的患者有5例發(fā)生死亡，余下11例患者的腎功能有不同程度的改善，其與臨床的穩(wěn)定性相一致。隨后劉教授分享了2例該院的白血病經典病例，詳細的講述了患者不同階段的病情特點、檢測結果以及醫(yī)生的診療思路，提綱挈領地指導了白血病腎損害的診療操作。最后，劉教授再次強調白血病腎損害相對少見，主要表現(xiàn)為冷球蛋白腎損害、MPGN等各種腎小球疾病和腫瘤細胞組織浸潤，白血病的治療效果決定了患者的預后。

【專家觀點薈萃】

蘇華  教授 ：

       蘇華教授分享了血液科患者在腎內科會診的兩種常見情況：一種是患者在疾病的診治過程中出現(xiàn)了AKI或腎功能異常，另一種就是出現(xiàn)了大量蛋白尿，特別是腎病綜合征。

       對于AKI患者需要根據(jù)腎病AKI的診斷思路進行分析，AKI的成因主要包括腎前性、腎性和腎后性因素，腎前性因素如患者高粘狀態(tài)、惡心嘔吐等導致的脫水和患者高血壓使用了ACEI/ARB藥物較為常見；而腎后性因素則涉及腫瘤對輸尿管的壓迫；腎性損傷的病因復雜，包括腎小管間質、腎小球和腎血管性病變，以及白血病細胞直接浸潤（相對罕見）和溶菌酶腎病。此外，新型靶向藥物如酪氨酸激酶、PD-1、PD-L1的使用也可能導致腎臟問題。會診時需詳細評估并針對性治療。對于AKI患者，按照以上思路分析對應原因并糾正危險因素，然后去緩解患者的急性腎損傷。

       對于在治療過程中出現(xiàn)新發(fā)的蛋白尿，主要就是GVHD引起的膜性腎病，而這類患者的PLA2R抗體呈陰性，總體的治療原則就是除了他克莫司這些免疫抑制劑之外，CD20單抗也是非常好的選擇。但仍需注意GVHD的復發(fā)風險。

       還有一類患者會診時出現(xiàn)了肉眼血尿，但這種肉眼血尿不一定是腎損傷導致的，可能是白血病治療過程中合并的感染導致的，尤其是兒童白血病化療期間腺病毒引起的出血性膀胱炎，甚至是大量血凝塊堵塞了膀胱，這時就需要明確診斷做腺病毒相關檢測來明確診斷。

       最后蘇華教授提出一個問題：針對被建議會診的患者，他們在白血病治療前出現(xiàn)EGFR下降，如何評估使用靶向藥或干細胞移植后的使用的藥物是否會導致腎功能損害加重？

       對于此類患者，需要全面評估藥物療效與腎功能損害加重的風險，結合具體情況權衡利弊。如果血液病的危害大于腎功能衰竭的風險，則應積極干預；反之，則可考慮不治療或延后治療。對于經腎臟排泄的藥物則需要了解腎小球濾過率后再綜合判斷。

趙景宏  教授 ：

       趙景宏教授首先分享了兩個罕見病例，患者表現(xiàn)為腎功能輕度異常、大量蛋白尿和低蛋白血癥。通過腎活檢發(fā)現(xiàn)，這兩例患者實際是因急性淋巴細胞白血病引發(fā)的腎損害。一例患者有白血病性淋巴細胞浸潤，另一例則首先表現(xiàn)為冷球蛋白血癥引發(fā)的腎損害。最終，患者被診斷為急性淋巴細胞白血病，轉至血液科治療。治療效果顯示，浸潤型白血病患者的預后相對較好。趙景宏教授認為自己雖然只見到這兩例患者，但實際患者應該要更多。

       隨后趙景宏教授對白血病患者在接受特定藥物治療后可能會出現(xiàn)腎損害這一現(xiàn)象進行了分析，并認為這一情況可能比當前已經診斷出的數(shù)量更多。這類藥物在改善白血病患者生存質量的同時，也對腎臟功能造成了損傷，引發(fā)蛋白尿等問題。隨即分析了自己經歷的一個患者治療流程，一例通過治療達到臨床緩解的IgA腎病患者，隨訪8年后發(fā)現(xiàn)慢性髓系白血病，在使用酪氨酸激酶抑制劑進行治療出現(xiàn)了蛋白尿復發(fā)。經過多次調整藥物劑量和使用方案，患者的病情得到了緩解，但同時又面臨復發(fā)的挑戰(zhàn)。因此趙教授建議加強血液腫瘤患者腎臟病理的MDT團隊合作與隨訪，他們團隊于四年前建立了血液系統(tǒng)腫瘤和腎損害的MDT團隊，旨在交叉學科中為患者提供綜合治療和學習成長。

劉煒  教授 ：

       劉煒教授通過自己的一個案例向各位專家主要提出了幾個問題，一例髓系白血病患者入院生化檢查乳酸脫氫酶高，尿酸稍高，尿素氮正常，無發(fā)熱，感染等指標，宏基因檢測陰性，使用了Bcl-2 抑制劑+高三尖聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療后出現(xiàn)了腹水，治療過程中無明顯三高一低腫瘤溶解實驗室指標，隨后出現(xiàn)肌酐升高腎損傷表現(xiàn)，低蛋白，蛋白尿不明顯，且大量胸腹水（約放5000ml/天），胸腹水生化蛋白和細胞數(shù)均不高，介于滲出液和漏出液之間，臨床隨著白血病病情緩解腹水依舊不能消除，檢查患者肝臟彩超彈性指數(shù)11.4kpa增高，能否由肝腎綜合征解釋？

Q：腫瘤免疫產物導致的腎損傷？

A：謝院生教授：腫瘤免疫產物導致的腎損傷比較典型的就有腫瘤相關的膜性腎病，除此之外腫瘤還會通過各種原因誘發(fā)膜增生腎小球腎炎樣改變。

Q：白血病人在化療過程中出現(xiàn)大量腹水（腹水介于滲出液和漏出液之間），同時尿量并未減少，且蛋白尿不明顯的病人，有哪些可能的病因考慮？

A：高曉寧教授：對于這樣的病人，可能的原因包括但不限于低蛋白血癥導致的漿膜腔積液、化療藥物損傷引發(fā)的滲漏綜合征、白血病本身侵犯導致的胸水、腹水，以及感染引起的積液。需要進一步通過化驗檢查如常規(guī)生化、白血病細胞檢測（流式細胞檢測/腹水離心后的細胞沉淀圖片）、病原學NGS檢測等來排除感染（結核或其他少見的致病源）。

謝院生教授：除此之外，感染性或非感染性炎癥可能導致毛細血管通透性增加，血液中的白蛋白就會進入漿膜腔，出現(xiàn)低蛋白血癥和大量胸腹水。

劉剛教授：肝腎綜合征通常需要肝腎衰竭在先，然后腎衰竭在后，同時符合特定診斷指標。如果該患者的沒有嚴重的肝功能指標異常，腎功能良好，首先不必考慮肝腎綜合征，而是要排除其他可能因素如患者可能存在營養(yǎng)不良、肝臟功能異常導致合成異常、滲漏綜合征等。更傾向于滲漏綜合征（化療相關可能性），建議可以考慮使用一些激素，對內皮穩(wěn)定性好的藥物，可能有利于患者病情處理。

Q：再生障礙性貧血或者白血病在維持階段期間患者出現(xiàn)尿酸升高的情況，該如何處理？

A：謝院生教授：尿酸升高的情況可能與腫瘤細胞大量破壞有關，也可能是因為尿酸生成增加、排泄減少等原因。針對高尿酸血癥，可以采取的治療措施，如促進尿酸排泄，減少尿酸產生、增加尿酸溶解、減輕尿酸沉積所致的癥狀（痛風）。具體處理方案需要根據(jù)患者的具體情況制定，如有需要進一步線下交流討論。

燕宇  教授 ：

       燕宇教授表示在人民醫(yī)院血液科，即便疾病種類繁多，涉及腎臟損害的問題確實較多，但白血病直接導致的腎臟損害依然是是一個罕見病，在這樣的臨床背景下進行了一些總結：

       通過對兩例急性淋巴細胞白血病患者的觀察，發(fā)現(xiàn)他們首發(fā)表現(xiàn)為造血干細胞移植后的髓外腎臟浸潤，腎功能不全。其中一個患兒表現(xiàn)同時為腎病綜合征。通過腎穿刺和免疫組化對比，發(fā)現(xiàn)他們的腎臟病變均存在大量的淋巴細胞浸潤，且免疫組化結果顯示這些淋巴細胞與原發(fā)白血病細胞一致，確認了兩位患者均為髓外單純腎臟的復發(fā)。其中一位患者隨后不久也出現(xiàn)了骨髓的復發(fā)，而另外一個患者骨髓一直沒有問題，就是單純的腎臟損傷，但是同時合并了免疫復合物損傷，就是膜性腎病。

       同時還總結了另外三例慢性淋巴細胞白血病，這些患者與前述急性淋巴細胞白血病復發(fā)的患者表現(xiàn)為腎臟腫大不同，他們的腎臟結構大小變化不大。通常慢性白血病患者通常不會積極治療，直到出現(xiàn)器官損害后才會開始積極治療。這三例患者均表現(xiàn)為腎功能不全和蛋白尿，其中一位達到了腎病綜合征。三例患者腎臟病理均表現(xiàn)為間質腫瘤細胞浸潤。且間質浸潤的細胞組化染色和原發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤的基本一致，因此可以用來證實均是來自于白細胞的浸潤。合并腎病綜合征的一例患者還同時合并腎小球微小病變。但這三例慢性淋巴細胞白血病患者在治療原發(fā)病后，腎功能改善情況不一，僅有一例觀察到了腎功能的改善。分析原因，考慮一方面可能與治療開始于腎功能損害較長時間，導致慢性化病變不易逆轉。另一方面也可能與患者在腎內科隨訪不規(guī)律，未能獲得充分的隨訪結果有關。

       血液病患者中腎臟損害較為常見，包括治療相關的問題如腫瘤溶解綜合征、藥物性腎臟損害、感染以及病菌病毒感染、噬血細胞綜合征以及移植后各種類型腎損傷的患者等。由于白血病的患者隨訪治療以血液科為主導，患者在隨訪過程中，對尿液監(jiān)測和早期輕度腎損傷的關注不足，很多患者在腎臟損害已經很久，肌酐升高或著有典型的蛋白尿或著泡沫尿后才去腎內科就診，腎臟病變已經慢性化，錯過了腎穿和逆轉性治療的機會。隨著血液科醫(yī)生對腎損害重視度的提升，多學科團隊（MDT）合作愈發(fā)重要，尤其是在診斷和治療血液系統(tǒng)疾病時，通過早期發(fā)現(xiàn)和干預，可以為患者提供更好的預后。對有腎臟損害跡象的血液病患者應盡早就醫(yī)，以期獲得更好的治療效果。

朱洪濤  教授 ：

       朱洪濤教授分享了一位因急性腎損傷就診的12歲男孩的案例?；颊哐Ｒ?guī)正常，經過腎穿刺檢查后，病理結果顯示腎間質彌漫性淋巴樣細胞浸潤，結合形態(tài)學和免疫組化，最終診斷為B淋巴母細胞淋巴瘤，一種造血系統(tǒng)來源的腫瘤。這個病例展示了在處理急性腎損傷時，應警惕潛在的血液系統(tǒng)疾病，尤其是兒童患者，血尿、蛋白尿相對不明顯，且尿常規(guī)未必能查到問題，只是表現(xiàn)尿比重下降或者多尿/夜尿增多。因此建議在治療白血病過程中應重視尿常規(guī)和腎小管功能的檢查，以早發(fā)現(xiàn)潛在的腎臟問題。

       對于劉煒教授分享的案例，朱洪濤教授表現(xiàn)了極大的興趣，有過類似的患者，腎病綜合征腎病本身已經緩解，但是依舊有頑固性腹水，考慮可能是白血病導致的并發(fā)癥，如癌栓或血栓，建議特別關注凝血功能，因為如果癌栓或血栓只在腸系膜的位置，就可能表現(xiàn)為頑固性腹水，建議可以從這個方面去進行診斷。

       同時還強調了對于血液病患者的尿檢異常和腎損害要給予更多重視，尤其是考慮到免疫反應引起的腎損害，包括腎小球炎癥性血尿。此外，還提到了在診斷和治療過程中的重要檢查和方法，如腎穿刺、免疫復合物檢測以及特定的超聲檢查等。

       最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：

       一、白血病的診斷線索

       當遇到患者存在不明原因的與腎功能異常不匹配的貧血、白細胞及血小板異常，伴淋巴結腫大或著肝脾腫大等表現(xiàn)時，需考慮血液病可能。除了常規(guī)腎臟病檢查，骨穿成為關鍵診斷手段。

       二、白血病的精準診斷與病情評估

       精準診斷和準確的病情評估是有效治療的前提。除常規(guī)檢查外，骨髓穿刺非常重要，涉及骨髓形態(tài)學（M）、免疫學（I）、細胞遺傳學(C)、融合基因和基因突變分析（M）。病情評估，需綜合考量患者白血病和腎臟病的病情外，還有患者心理、營養(yǎng)、經濟與社會因素等，這對進行個體化治療是非常重要的。

       三、關于白血病的治療

       目前白血病治療發(fā)展迅速，除了傳統(tǒng)的化療外，異基因造血干細胞移植已經成為重要手段，局部放療在某些情況下也在使用。同時，并發(fā)癥的預防和治療也很重要，尤其是貧血、出血、凝血異常的治療，另外，感染的預防和控制非常重要。新型靶向治療和免疫治療，包括CAR-T、雙抗體療法以及免疫檢查點抑制劑，大大的提高了療效，但同時也增加了副作用，其中非常重要的就是藥物所致的腎臟損害。對于某些慢性惰性的白血病，不要盲目或過度治療，因為治療帶來好處的同時也可能帶來毒副作用，只有判斷治療的好處優(yōu)于不治療是才考慮治療。

       四、白血病相關腎損害

       白血病相關腎損害的表現(xiàn)形式多樣，一種是白血病直接或間接的腎損害包括免疫產物損害、副腫瘤綜合征以及白血病細胞的腎臟浸潤，第二種就是治療相關的腎損害，包括溶癌綜合征和藥物相關的腎損害，第三就是感染等其他原因引起的腎臟損害。

       對于白血病相關腎損害，臨床上需要區(qū)分是白血病引起的還是治療白血病藥物引起的，如果是白血病引起的，則需積極治療白血?。蝗绻撬幬镆鸬模ù蠹s10%-20%），則需停藥或減量。對于不同類型腎臟損害治療方法也有所不同，如急性腎小管壞死，激素治療幾乎是無效的；如果是急性間質性腎炎，激素治療效果就比較好。鑒別診斷很重要，對于臨床難以區(qū)分時，建議腎穿刺檢查。

       白血病相關腎臟損害的表現(xiàn)有臨床和病理兩方面表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)最常見的是急性腎損傷，包括腎前性、腎性和腎后性，還有腎炎綜合征（以少量蛋白尿血尿為主，這些大多為免疫相關引起的）、蛋白尿和腎病綜合征（足細胞損傷，免疫相關因素較大）以及表現(xiàn)為TMA樣改變和MPGN樣改變等，就相對比較復雜，需要腎穿后才能明確診斷。而病理角度可能會表現(xiàn)為急性腎小管的變性和壞死，有些表現(xiàn)為急性間質性腎炎、MPGN樣或TMA樣改變。

       五、多學科合作在血液病相關腎損害診療中的重要性

       在現(xiàn)代醫(yī)療實踐中，跨學科合作顯得尤為重要，尤其是在腎科和血液科等不同領域，以及臨床與病理之間的協(xié)作。中醫(yī)中藥的介入可以減毒增效。強調多學科合作不僅在精準診斷上非常必要，還能在治療和后續(xù)隨訪中發(fā)揮積極作用。多學科團隊應盡早、積極介入，合理、精準用藥，以減少藥物對腎臟的損害，體現(xiàn)了早期干預的重要性。

       總結過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。

       下期內容更精彩，期待我們相聚于2024年11月19日晚7:30 “腎病月月壇”第31期（移植物抗宿主病及其腎損害的診治）。

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