2022年11月15日，由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第7期）——膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心謝院生教授擔任大會主席，北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院張勉之教授、武漢大學人民醫(yī)院楊定平教授作為講課嘉賓，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院徐鋼教授、中南大學湘雅三醫(yī)院張浩教授、廈門中山醫(yī)院關天俊教授、空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院劉宏寶教授以及北大深圳醫(yī)院熊祖應教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
疫情可能影響大家相聚，但卻阻止不了學術交流，“腎病月月壇”第七期如期而至。謝教授代表北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會對各位專家、各位同仁及各位朋友出席本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。謝教授介紹，“腎病月月壇”簡單五個字卻蘊含著三層寓意：首先，“腎病”是指咱們論壇聚焦腎病和腎臟相關疾病的診斷、治療和預防，臨床、科研和教學。因為現在腎臟病很常見，腎臟病的診療手段日升月異。比如膜性腎病，血中抗體的無創(chuàng)診斷，單克隆抗體的合理使用等，不學習就會落伍。其次，是“月月”，本論壇每個月舉辦一次，時間固定在每個月第三周的星期二晚上19：30-21：30，以便于參會者能夠提前安排好時間準時參加線上直播，同時，為了滿足時間確實沖突無法參加線上直播又迫切想學習的同行而提供了回放功能；最后是“壇”，“壇”也有三層意思，一是學術論壇，在這里只要是學術相關的內容，什么都可以說。二是談話、交談，大家可以在這里平等地交談。三是平臺，學術交流的平臺、思想交流的平臺，情感交流的平臺，我們很多老朋友很久沒有見面了，通過腎病月月壇，可以每個月在云端見面一次。謝教授介紹道，“腎病月月壇”自今年5月17日開壇以來，每期一個主題，已經舉辦了六期，包括“激素和免疫抑制劑在膜性腎病的合理應用”、“利妥昔單抗在膜性腎病的合理應用”、“原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病的鑒別”及“中醫(yī)對膜性腎病的認識”、“膜性腎病的抗原分類及發(fā)病機制”以及“膜性腎病的臨床表現、無創(chuàng)診斷和病理診斷”。本期論壇的主題是“膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療”。邀請的講者和點評、討論嘉賓都是業(yè)內非常著名的臨床專家、研究生導師、業(yè)務院長、大內科主任、腎內科主任，具有豐富的臨床、教學和科研經驗，相信他們的分享一定會對大家的臨床診療有所幫助。
張勉之教授發(fā)表演講
講題：膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療
“評估為‘可自發(fā)緩解’的MN患者仍需關注并發(fā)癥的非免疫抑制治療”
張勉之教授高度評價了“腎病月月壇”，并不惜帶病為論壇做了精彩的主題報告。張教授指出膜性腎病（MN）是非糖尿病成人腎病綜合征最常見的病因之一，占腎病綜合征活檢病例的1/3，MN患病率具有地區(qū)差異性，京津地區(qū)多中心腎活檢顯示MN患病率占比高達1/2。KDIGO 2021對MN患者進行性腎功喪失風險為低風險者不建議使用免疫抑制劑，這部分患者較易出現自發(fā)緩解，需強調所謂自發(fā)緩解并非“躺平”，而僅是指治療方案不包括激素和免疫抑制劑。一般情況下，免疫抑制應該在eGFR降低，尤其是嚴重危及生命的腎病綜合征時開始使用。對于癥狀輕微、腎功能正常的患者，延遲免疫治療，同時最大限度地治療蛋白尿、高血壓和高脂血癥等并發(fā)癥依然是主要手段。非免疫抑制治療除了保護腎功能和蛋白尿緩解外，膜性腎病的治療目標還包括改善與患者相關的預后和生活質量指標，以及預防心血管和血栓栓塞事件、感染和患者死亡率。MN患者的一般支持措施包括限制鈉和蛋白的攝入、控制血壓、減少蛋白尿并抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、治療血脂異常以及對高凝狀態(tài)和易栓癥特殊患者給予抗凝、雷公藤甲素和參芪顆粒等中醫(yī)藥治療。治療的其他方面還包括如何優(yōu)化使用利尿劑，以期控制水腫和維持充足的營養(yǎng)等。
楊定平教授發(fā)表演講
講題：一例糖尿病腎病伴發(fā)膜性腎病的病例分享
“制定治療方案前需充分評估MN患者進行性腎損傷的風險”
楊定平教授首先全面細致地分享了一例糖尿病腎病伴發(fā)膜性腎病的經典病例。該患者糖尿病病史10年、未見視網膜病變（DR陰性）、雙下肢對稱性凹陷性水腫、蛋白尿半年（尿蛋白3+）、血清白蛋白26.7g/L，具有典型的腎病綜合征表現，但自身抗體檢查抗PLA2R抗體、ANCA、抗GBM抗體及ENA均為陰性，隨后楊教授對該患者進行了腎活檢，病理診斷結果為糖尿病腎病、膜性腎病，治療方案中楊教授給予了抗CD20單抗，最終患者取得了較好的療效。針對該病例，楊教授指出臨床診斷DKD需注意的幾點問題，如DR是診斷DKD的重要依據，但并非是必備條件，并進行了DKD和MN相關文獻復習。膜性腎病常見的首發(fā)表現為腎病綜合征（NS），大約80%的成人IMN患者以NS首診，其余患者表現為無癥狀蛋白尿， KDIGO 2021指出具有NS臨床表現且抗PLA2R抗體陽性的患者，無需腎活檢即可診斷為MN，該病例抗PLA2R抗體陰性，在充分考慮腎活檢風險后決定為其進行腎活檢，以明確診斷。指南指出所有PMN患者均應接受最佳的支持治療，免疫抑制治療僅限于中、高、極高及進行性腎損傷風險的患者?？筆LA2R抗體水平（基于IFT或ELISA的檢測）是PLA2R相關性MN治療方案的選擇及治療后監(jiān)測的重要指標。利妥昔單抗（RTX）已逐漸成為PMN一線藥物，對于PLA2R陽性MN患者，如果RTX不能達到免疫和臨床緩解，新一代抗CD20單抗奧妥珠單抗（obinutuzumab）可作為一種替代治療。最后楊教授針對該病例，提出了更多有價值的深度思考。
【專家觀點薈萃】
徐鋼教授：
徐鋼教授首先對謝教授的邀請表達了感謝，隨后對今天的主題表達了一些自己的想法和思考。針對一些危險分級較低，但伴有大量蛋白尿的原發(fā)性膜性腎病患者，可以先使用非免疫性抑制劑進行治療，并對病情觀察3-6個月。確實有部分患者可以出現癥狀的自發(fā)緩解。因此指南也指出，根據危險程度的分層對一些患者使用非免疫抑制劑的干預并結合生活方式的指導，也能夠達到較好的治療效果。除了以上提及的非免疫抑制治療的方法外，徐鋼教授也希望了解更多中醫(yī)的一些治療手段。針對楊教授提出的病例，徐鋼教授認為判斷疾病的確切病因非常重要。在楊教授列舉的病例中，患者通過腎活檢和其它檢測被診斷為PLA2R陰性的膜性腎病，并伴隨糖尿病腎病的病理改變。根據以上情況采用了免疫抑制劑聯合激素和CD20抗體進行治療，得到了較好的治療效果。值得思考的是，如果糖尿病患者合并了其它的腎臟疾病時，采用何種的治療方案就更應該謹慎對待。對于糖尿病患者，激素和免疫抑制劑都存在一定的副作用，如激素和他克莫司可能引起血糖升高。根據患者的危險分層以及eGFR水平的不同，可以考慮多種不同的治療方案，包括利妥昔單抗、CNIs或回歸經典的環(huán)磷酰胺進行治療。對于治療效果不好，癥狀沒有得到緩解的患者，需要考慮多種因素。由于很多膜性腎病是繼發(fā)性的，常因為感染、藥物和腫瘤等因素引起。因此，明確病因采取個體化治療至關重要。
張浩教授：
張浩教授指出膜性腎病的發(fā)病率明顯上升，越來越接近發(fā)病率第一的IgA腎病。背后的成因可能與人口老齡化、生活方式改變均有一定關系。我國糖尿病腎病的發(fā)病率也和歐美的發(fā)病率越發(fā)相近。2021年的KDIGO指南指出，IMN是相對良性的疾病，大約1/4的患者可以出現自發(fā)緩解。對于低中危的病人，或者特定的高危病人群體（如老人或免疫抑制的人群）使用免疫抑制劑治療，有可能引發(fā)嚴重的副作用。對于這些患者，更傾向非免疫抑制治療。但非免疫抑制治療不等于不治療，而是一種對疾病的綜合性管理，包括生活方式的指導、防止出現血栓等并發(fā)癥、預防感染、規(guī)避疾病的加重因素等方面。除此之外，也應當重視RAAS抑制劑、SGLT-2抑制劑藥物的使用。針對楊教授分享的病例，張浩教授贊同抗PLA2R抗體陰性的患者應該做腎活檢，但也認為對于一些需要對疾病繼續(xù)分層的患者，即使PLA2R陽性，仍然建議做腎活檢。
關天俊教授：
關天俊教授分享了一例與楊教授匯報病例相似的病例。一名高齡女性糖尿病患者合并腎病綜合征，進行腎活檢后被診斷為糖尿病腎病合并膜性腎病且PLA2R陽性，伴有消化道出血的癥狀。因此不適宜使用激素或他克莫司治療，但使用利妥昔單抗治療能夠有效緩解病情。關教授也分享了自己使用免疫抑制劑和生物制劑治療膜性腎病的體會。難治性腎病綜合征的預后往往較差，和惡性腫瘤相當，其中膜性腎病又是主要的疾病類型。2009年以來，以他克莫司為主的免疫抑制劑能夠對80%的患者有一定療效，但仍然對另外20%的患者無效。2019年，關教授對一名病程長達12年的難治性膜性腎病患者使用了他克莫司治療，尿蛋白顯著下降，血清白蛋白也得到了恢復。雖然血肌酐仍然較高，但日常工作生活已經不受影響。2019年至今，關教授所在科室使用利妥昔單抗共治療了120名患者，其中難治性膜性腎病患者占到了60例，其中對80%的患者均有較好的療效。
劉宏寶教授：
劉宏寶教授首先分享了膜性腎病治療方案的發(fā)展歷程。早期以激素聯合環(huán)磷酰胺為主要治療手段，而后開始嘗試使用其它免疫抑制劑進行治療。在10多年前，國際指南將他克莫司列為和環(huán)磷酰胺等同地位的一線治療方案，隨后他克莫司的臨床應用逐漸擴大。當然除了以上兩種方案之外，在中國人群也嘗試著其它有效的治療方案。近幾年來，CD20單抗也被提升到了一線治療方案的地位，使可供選擇的膜性腎病治療方案越來越多。尤其是CD20單抗，相對來說對血糖和增重的影響較小，受到顧慮激素和免疫抑制劑副作用人群的青睞。無論是國內外指南或臨床經驗都說明，對于中低危病人可以嘗試3-6個月的非免疫抑制治療，若仍未緩解，可以考慮增加國內外指南推薦的免疫抑制劑或CD20單抗方案。劉宏寶教授認為楊教授分享的病歷非常具有代表性，因為糖尿病腎臟病和膜性腎病都是我國人群的高發(fā)病。對于糖尿病腎臟病，目前的治療辦法仍然限于控糖、降血壓、調整生活方式等對癥處理。目前具有明確循證醫(yī)學證據的兩大類藥物即是RAAS抑制劑和SGLT-2抑制劑。其中SGLT-2抑制劑除了在糖尿病腎臟病中具有心腎保護作用之外，新近在非糖尿病腎臟病患者中也被證明具有緩解蛋白尿、延緩腎損傷進展的作用。劉宏寶教授也分享了唐都醫(yī)院腎臟內科最近在糖尿病腎臟病患者和動物模型中證實SGLT-2抑制劑延緩腎臟纖維化作用的研究結果。既往糖尿病腎臟病推薦按照病理結果進行分期，包括依據腎小球病變的分期、腎小管萎縮和間質纖維化評分、間質炎癥改變、血管玻璃樣變、小動脈血管硬化病變等。新近，美國和歐洲的糖尿病協(xié)會都采納了KDIGO指南的CKD分期標準，將糖尿病腎臟病進行分期。那么，以eGFR和蛋白尿為標準的分期，與基于病理改變的分期之間是否存在一定的關聯？劉宏寶教授的研究結果顯示二者的相關性僅在0.3-0.5之間；很多按CKD分期為1期的DKD患者，其小管間質病變評分已經達到2分甚至3分，提示糖尿病腎臟病患者中小管間質損傷的重要性。因此，值得思考的是，以CKD分期為標準的DKD分期，對于DKD預后的判斷是否優(yōu)于病理分期，尚有待進一步評價。
熊祖應教授：
針對張教授的分享，熊祖應教授分享了自己的三點看法：1）針對膜性腎病患者，非免疫抑制支持治療是基礎，當前的現狀是支持治療不足，免疫抑制治療過度。熊教授曾接診一名患者，在使用激素和免疫抑制劑治療后一年出現了嚴重的全身壞死性筋膜炎，感染性休克，導致患者入住ICU五十天。經過全力搶救，雖然挽回生命，但造成巨大花費。2）針對能夠自發(fā)緩解的膜性腎病患者，非免疫抑制治療方法在不斷更新，但基礎治療仍然很重要。例如通過24小時尿鈉檢測，準確判斷患者鈉鹽攝入情況。其他更新治療方法除RASI外，還包括SGLT2抑制劑和新型醛固酮受體拮抗劑等。3）針對膜性腎病患者來說，抗PLA2R抗體檢測非常重要，抗體滴度的增加可能預示著患者有較高的疾病復發(fā)風險，但不是唯一指標。有少數患者，膜性腎病已經得到緩解，抗PLA2R抗體水平仍然未見下降或持續(xù)保持較高水平半年或一年以上，對于這些病人，未必需要更進一步干預。熊教授基于自己的經驗分享了對楊教授匯報的精彩病例看法。蛋白尿下降說明患者出現部分緩解，但并非完全緩解。另外，該患者使用2次利妥昔單抗后，CD19細胞雖然顯著下降到15個/ul，并未達到規(guī)定標準<5個/ul。熊教授指出該患者或許可嘗試人源化抗CD20單抗（奧妥珠單抗）使B細胞進一步耗竭，從而降低蛋白尿。對于該患者而言，其較高水平血肌酐不一定是由膜性腎病導致，很可能是糖尿病腎病所造成。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結，謝教授強調，針對MN的自發(fā)緩解，有以下幾個問題需要回答：
Q1：哪些患者容易自發(fā)緩解？
A1：膜性腎病風險分層為低風險的患者易出現自發(fā)緩解，亦有相關核心期刊文獻支持，例如，女性、年齡50歲以內、基礎腎功能正常、基礎尿蛋白不高，第一年尿蛋白水平下降＞50%的患者，此類患者相對容易自發(fā)緩解。
Q2：哪些因素或措施可以促進患者自發(fā)緩解？
A2：促進患者自發(fā)緩解包括以下要點，第一點，可通過調整患者飲食營養(yǎng)及生活方式，如采用低鹽飲食、均衡營養(yǎng)、戒煙、增加有氧運動，保持良好心態(tài)等；第二點，做好相關疾病管理，避免加重因素，如控制好血壓、血脂、血糖、尿酸，減輕或消除水腫等；第三點，注重防治感染和血栓栓塞兩大并發(fā)癥；第四點，合理使用RASS阻斷劑（ACEI/ARB）、SGLT-2抑制劑、醛固酮拮抗劑，有助于減少患者蛋白尿，保護腎功能；第五點，膜性腎病的中醫(yī)核心病機是脾腎虧虛、濕淤互結，因此，采用健脾補腎、清熱利濕、活血化瘀的中醫(yī)中藥治療方法，可促進患者自發(fā)緩解。
Q3：哪些患者不適合使用免疫抑制治療，而更適合于非免疫抑制治療？
A3：此類患者主要包括以下三類：第一類，可能自發(fā)緩解的患者（參見“問題一”）；第二類，使用免疫抑制治療可能弊大于利，如嚴重感染、高齡、體弱、合并腫瘤、糖尿病、慢性腎衰竭、淋巴細胞減少等容易發(fā)生感染并發(fā)癥的患者；第三類是預期壽命有限的患者。
需注意的是非免疫抑制治療應該貫穿所有患者的治療始終，在免疫抑制治療過程中，也應配合非免疫抑制治療。
Q4：關于血清抗PLA2R抗體檢測和腎活檢的應用問題？
A4：臨床診斷首先應考慮國際國內通用且互相認可的診斷方法，如KDIDO 2021明確具有腎病綜合征臨床表現且抗PLA2R抗體陽性的患者，無需進行腎活檢即可診斷為MN。目前公認的抗PLA2R抗體檢測方法有間接免疫熒光法（IFT）和酶聯免疫吸附法（ELISA）兩種，如歐蒙抗PLA2R抗體試劑盒，其中IFT比ELISA更敏感，如果臨床有條件的話，建議IFT和ELISA兩種方法學聯合應用，因為ELISA定量檢測的cutoff值有些醫(yī)院是不一樣的，配合IFT檢測，可提高MN診斷的正確性，包括敏感性和特異性，尤其對位于可疑區(qū)間范圍，如2RU/mL~14RU/mL的患者更有價值。
對于疑難和臨床診斷比較困難的患者，如血清抗PLA2R抗體IFT+ELISA雙方法學檢測均為陰性的患者、臨床非典型糖尿病腎病的患者，在評估腎活檢安全后，建議進行腎活檢。腎活檢有助于明確診斷、指導治療和判斷預后。腎活檢不僅可以明確膜性腎病的病理形態(tài)學診斷，還可以檢測膜性腎病的抗原和IgG亞型，明確是何種抗原相關性膜性腎病以及膜性腎病的原因（如腫瘤等）。
Q5：關于膜性腎病合并糖尿病腎病的治療問題？
A5：膜性腎病合并糖尿病腎病，如果使用激素和鈣調神經磷酸酶抑制劑，特別是他克莫司，容易導致患者血糖升高，且易引發(fā)一系列其他問題，此時可選用針對CD20的單克隆抗體治療，如楊教授使用抗CD20單抗，使得患者尿蛋白和腎功能均得到了很好的緩解。生物制劑既往僅作為臨床治療的最后一種選擇，而現在卻與激素+環(huán)磷酰胺、激素+CNIs成為臨床一線用藥。臨床治療時，應根據患者實際情況，合理選擇，同時可配合中醫(yī)中藥，以達到減毒增效、改善患者預后以及提高患者生活質量的目的。
Q6：血漿白蛋白低且出現浮腫的患者是否需要處理？
A6：首先，水腫的患者需要注重消腫，這樣可避免加重患者的心理負擔，同時水腫嚴重時，患者胃腸道亦會出現水腫，繼而影響藥物的吸收利用，此時建議選擇靜脈給藥，先緩解患者的水腫癥狀，再從根本降低患者蛋白尿提高血漿白蛋白濃度，對癥治療可以選擇擴容利尿，同時注重活血化瘀，避免患者出現血栓栓塞問題，再結合RTX等藥物治療，可以有效地解決此類患者的問題。
最后，謝院生教授衷心感謝2位講者和5位點評、討論嘉賓的精彩報告和經驗分享，感謝線上的萬余名聽眾的大力支持和關注，感謝北京中西醫(yī)結合學會的指導和支持！感謝歐蒙亞太集團、一味書院、北京中西醫(yī)結合腎臟疑難病會診中心、名醫(yī)在線平臺工作人員的辛勤勞動。相約12月13日晚上“腎病月月壇”（第8期）再見。
風濕月月壇（第6期） | 干燥綜合征的診斷標準以及臨床診療進展 
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