2025年1月14日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第33期）——冷球蛋白血癥腎損害的診治及CD38單抗在MGRS的合理應(yīng)用》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院諶貽璞教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院劉愛軍教授作為講課嘉賓；東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院陳惠萍教授、北京大學(xué)人民醫(yī)院左力教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院趙文景教授、山東大學(xué)第二醫(yī)院柳剛教授以及吉林大學(xué)白求恩第三醫(yī)院劉鋒教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
致辭嘉賓謝院生教授
謝院生教授代表承辦單位北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心以及一味書院對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加第33期“腎病月月壇”的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡(jiǎn)單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，每個(gè)月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結(jié)合；每期一個(gè)主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發(fā)癥、風(fēng)濕性疾病腎損害、遺傳性腎病的中西醫(yī)結(jié)合診治、血液病和腫瘤相關(guān)腎損害等。
今天的主題是冷球蛋白血癥腎損害的診治及CD38單抗在MGRS的合理應(yīng)用》，今天很榮幸的邀請(qǐng)到了腎臟病專家和血液病專家，臨床專家和病理專家，中醫(yī)專家和西醫(yī)專家，都是非常有經(jīng)驗(yàn)和心得的著名專家，大家一起進(jìn)行學(xué)術(shù)交流與討論。
演講嘉賓諶貽璞教授
講題：冷球蛋白血癥腎損害的診治
冷球蛋白血癥的診治離不開規(guī)范化實(shí)驗(yàn)操作及精準(zhǔn)分型與病因分析
諶貽璞教授為論壇帶來了“冷球蛋白血癥及其腎損害：診斷中的幾個(gè)重要問題”的精彩講課。首先，諶教授對(duì)冷球蛋白血癥的相關(guān)術(shù)語(yǔ)與概念進(jìn)行了講述，強(qiáng)調(diào)了冷球蛋白是一類低溫時(shí)沉淀、復(fù)溫至37℃溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血癥共分為3型：I型冷球蛋白為單克隆免疫球蛋白（M蛋白），由克隆擴(kuò)增的漿細(xì)胞病及B淋巴細(xì)胞病引起（MGUS及惡性血液病，前者約占50%）。I型冷球血癥較少見，占10%~15%，其中僅部分M蛋白如M-IgG3或M-IgG1能引起系統(tǒng)性血管炎。II型和III型統(tǒng)稱為混合型，是具有類風(fēng)濕因子特性的自身抗體IgM與自身抗原IgG形成的免疫復(fù)合物，其中III型是多克隆IgM，而II型是單克隆IgM，這兩型主要由慢性感染及自身免疫性疾病引起。II型和III型是最常見的冷球蛋白血癥，約占85%以上，并常引起系統(tǒng)性血管炎包括腎炎。臨床上冷球蛋白血癥血管炎有3個(gè)重要提示點(diǎn)，包括①出現(xiàn)皮膚紫癜等血管炎非特異性表現(xiàn)；②常規(guī)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清補(bǔ)體C3及C4降低，II/III型還伴類風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性。③存在致冷球血癥的基礎(chǔ)疾病，正如前述，II/III型為感染及自身免疫病，I型為克隆擴(kuò)增的漿細(xì)胞病及B淋巴細(xì)胞病。有上述臨床提示點(diǎn)時(shí)，就應(yīng)做冷球蛋白血癥檢驗(yàn)。隨后，諶教授詳述了冷球蛋白血癥的實(shí)驗(yàn)室檢查，強(qiáng)調(diào)操作規(guī)范非常重要，否則易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。此檢驗(yàn)需要做定性、定量及分型三方面檢查，必要時(shí)還能做病因檢查。最后，諶教授詳述了冷球蛋白血癥腎炎的病理表現(xiàn)。光鏡檢查為增生性腎炎，最常見膜增生性腎炎（約占70%~80%），腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)出現(xiàn)透明血栓沉積物（沉積的冷球蛋白，I/II型尤多見）及廣泛的單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)（需做CD68免疫組化染色證實(shí)）是其特點(diǎn)。免疫熒光檢查I型常見IgG、IgG3或IgG1、輕鏈?或λ，伴C3及C1q沉積；II型及III型可見IgM、IgG、輕鏈?和λ，伴C3及C1q沉積。為鑒別透明血栓與真血栓，還能用抗IgM抗體及抗纖維蛋白相關(guān)抗原抗體做雙重免疫熒光染色。高倍電鏡檢查有時(shí)能在沉積物中見到微管狀有序亞結(jié)構(gòu)、或模糊的短纖維狀亞結(jié)構(gòu)（主要見于I/II型）。最后，諶教授建議對(duì)冷球蛋白血癥感興趣的同行可進(jìn)一步閱讀即將出版的《單克隆丙種球蛋白病相關(guān)腎病》一書。
演講嘉賓劉愛軍教授
講題：CD38單抗在MGRS的合理應(yīng)用
DARA是MGRS關(guān)鍵性治療藥物，但需充分防控其安全事件
劉愛軍教授細(xì)致生動(dòng)地分享了“CD38單抗在M蛋白相關(guān)腎病的合理應(yīng)用”的報(bào)告。劉教授主要從M蛋白相關(guān)腎病的診斷、治療進(jìn)展及DARA-based方案在單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）的安全性管理三方面進(jìn)行了講述。首先，劉教授通過詳述一例MGRS的診療過程，加深了MGRS診療印象。劉教授指出意義未明的MGRS可造成多器官系統(tǒng)損傷，腎臟相關(guān)疾病主要包括輕鏈型淀粉樣變性(AL)、輕鏈沉積?。↙CDD）和重鏈沉積病（HCDD）。在講述了MGRS發(fā)病機(jī)制及最新分類后，劉教授強(qiáng)調(diào)了診斷MGRS要明確累及是否僅局限于腎臟，是否是全身性疾病的一部分，支持腎活檢、骨髓、皮下脂肪等其他部位組織活檢病理，若為AL淀粉樣變，建議完善骨髓FISH等遺傳學(xué)進(jìn)行危險(xiǎn)分層。目前治療MGRS可使用CD38單抗等藥物，如達(dá)雷妥尤單抗（DARA）。有研究顯示對(duì)MGRS等漿細(xì)胞疾病患者首劑輸注DARA后，可快速清除游離輕鏈（FLC），超過70%患者下降大于50%，腎功能明顯改善。研究中的DARA不良事件包括偶發(fā)的免疫抑制劑相關(guān)感染、急性青光眼等嚴(yán)重不良事件，輸注反應(yīng)等輕微不良事件。最新指南共識(shí)均推薦新診斷AL淀粉樣變首選DARA+VCd方案，可帶來更深更快血液學(xué)緩解且顯著提高重要器官緩解率，心臟緩解率53%，腎臟緩解率58%，劉教授講述了多項(xiàng)最新相關(guān)研究結(jié)果，輸液相關(guān)反應(yīng)（IRR）常見于單抗類藥物，CD38單抗較其他單抗更易發(fā)生，因?yàn)镈ARA治療下大多數(shù)觀察到的IRR不太與過敏反應(yīng)、腫瘤溶解綜合征或細(xì)胞因子釋放有關(guān)，抗體藥物作為外源性蛋白不可避免地會(huì)激活機(jī)體自身的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗藥物抗體，從而影響其安全性和有效性。DARA 引起的IRR通常發(fā)生在肺部和胃腸道，重點(diǎn)關(guān)注首次輸注的患者，嚴(yán)重程度常為1~2級(jí)，建議在工作日上午開始輸注，IRR發(fā)生的中位時(shí)間是1.5小時(shí)，因IRR調(diào)整輸注的發(fā)生率為34.8%，故嚴(yán)格遵守規(guī)定輸注速率，輸注前給予地塞米松等相關(guān)藥物，可降低IRR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，輸注后給予皮質(zhì)類固醇等藥物，可降低延遲性IRR發(fā)生。此外，DARA 常干擾完全緩解(CR)療效的評(píng)估、影響交叉配血，治療中易發(fā)生感染事件，故DARA治療中需充分預(yù)防、監(jiān)測(cè)感染事件發(fā)生。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
陳惠萍 教授 ：
作為腎臟病的臨床和病理專家，我們經(jīng)常需要出病理報(bào)告，以往冷球蛋白血癥腎損害不僅臨床，病理診斷也存在漏診。因此，我將分享幾點(diǎn)在病理診斷中大家可能存在的疑問與現(xiàn)場(chǎng)各位專家討論：
Q1：冷球蛋白血癥腎損傷電鏡一定有亞結(jié)構(gòu)嗎?
A1：陳惠萍教授回復(fù)：冷球蛋白血癥腎損害不一定有亞結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)報(bào)道大約70%的冷球蛋白血癥腎損害電鏡觀察存在亞結(jié)構(gòu)，但在I型和混合型冷球蛋白血癥患者腎活檢標(biāo)本中也可能未看到亞結(jié)構(gòu)，因此，在缺乏亞結(jié)構(gòu)特征的情況下，需與PGNMID，即增生性腎小球腎炎鑒別。免疫病理有助區(qū)分這些疾病，PGNMID患者IgG3 κ或IgG3 λ陽(yáng)性較為常見，也有以單獨(dú)IgG3陽(yáng)性者，IgG2的則相對(duì)罕見。在診斷無(wú)明顯亞結(jié)構(gòu)特征的混合型冷球蛋白血癥時(shí)，我們需與其他免疫復(fù)合物引起的MPGN（膜增生性腎小球腎炎）鑒別。MPGN是腎臟病理學(xué)的術(shù)語(yǔ)，多年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們真正特發(fā)性MPGN較為罕見，占比不到5%，大多數(shù)MPGN樣病變的原發(fā)病可能與狼瘡、紫癜、甚至繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病。
Q2：光鏡MPGN（膜增生性腎小球腎炎）樣改變、EM沉積物有亞結(jié)構(gòu)一定是冷球蛋白嗎?
A2：陳惠萍教授回復(fù)：腎臟病的診斷可以通過電子顯微鏡觀察到腎小球各部位致密物中具有亞結(jié)構(gòu)；例如，纖維樣腎小球病電鏡觀察就可能以發(fā)現(xiàn)亞結(jié)構(gòu)。然而，它多與冷球蛋白血癥無(wú)關(guān)，我們可以做腎組織免疫組化DNAJB9鑒別。由于時(shí)間關(guān)系存在亞結(jié)構(gòu)的這類疾病有時(shí)間我們?cè)儆懻摗?/span>
狼瘡性腎炎的鑒別診斷，通常較容易，例如，顯微鏡下觀察到血栓，IgG通常陽(yáng)性，其沉積物外觀類似“白金耳”，甚至在熒光顯微鏡下也能觀察到這種特征性的改變。然而，腎臟病的診斷絕不僅僅依賴于病理檢查，臨床信息和實(shí)驗(yàn)室檢查十分重要。
以IgA沉積為主的伴有冷球蛋白血癥的腎炎常常與感染相關(guān)，尤其是葡萄球菌感染。臨床常見下肢可觸及性紫癜，可累及皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等全身多個(gè)器官，免疫病理IgA沉積為主。
冷球蛋白血癥中，IgM和IgG類型的沉積較為常見。通過病史和免疫病理學(xué)檢查，我們可以區(qū)分這類疾病。另外，晶體型冷球蛋白血癥光鏡多見于Ⅰ型冷球蛋白血癥。
Q3：冷球蛋白血癥腎損傷血清“冷球蛋白”一定陽(yáng)性嗎?
A3：陳惠萍教授回復(fù)：冷球蛋白血癥的檢測(cè)并不像許多人想象的那樣復(fù)雜。只是患者應(yīng)該到實(shí)驗(yàn)室抽血，抽血的針管也需要保持37度，冷球蛋白在遇冷（4攝氏度）的時(shí)候，會(huì)發(fā)生沉淀；在遇熱（37攝氏度）時(shí)又會(huì)溶解，因此，血液樣本在溫箱中保存并進(jìn)行檢測(cè)。盡管冷球蛋白檢測(cè)不難，但操作不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果，此外，在疾病早期或治療后緩解期，血液中冷球蛋白濃度較低時(shí)，也可能無(wú)法檢測(cè)到。冷沉淀的免疫復(fù)合物也可能具暫時(shí)性陰性，因此單次檢測(cè)結(jié)果陰性時(shí)，并不能排除冷球蛋白血癥的可能性，應(yīng)該重復(fù)檢查。近年來文獻(xiàn)也有報(bào)告存在冷球蛋白陰性的冷球蛋白血癥，這個(gè)還要結(jié)合實(shí)際情況分析考慮。
Q4：血清“冷球蛋白”陽(yáng)性一定是冷球蛋白腎損傷嗎?
A4：陳惠萍教授回復(fù)：在SBE（亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎）引起的急性感染后腎炎，可能會(huì)觀察到類似冷球蛋白血癥的陽(yáng)性反應(yīng)。這種情況下，免疫固定電泳可能顯示出一些單克隆條帶，患者可能伴有多種臨床問題，我們可以通過臨床進(jìn)一步尋找線索。此外，在診斷IgA型冷球蛋白血癥時(shí)，需要將其與一般的IgA血管炎和癌癥相關(guān)的血管炎區(qū)分開來，因?yàn)橹委煼椒赡苈杂胁煌?/span>
目前，對(duì)冷球蛋白血癥腎損害的認(rèn)識(shí)有所提高，診斷也較以往多，但在診斷過程中仍存在一些挑戰(zhàn)，需要我們不斷與臨床溝通，并結(jié)合免疫病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出更準(zhǔn)確的診斷。
Q5：對(duì)于冷球蛋白血癥的新分類觀點(diǎn)，即單克隆與非單克隆兩種類型是從治療角度進(jìn)行分類的么，各位怎么看?
A5：謝院生教授回復(fù)：新的分類觀點(diǎn)認(rèn)為冷球蛋白血癥可分成單克隆和非單克隆兩種類型，這種分類可能基于病因和發(fā)病機(jī)制，同時(shí)有助于從治療角度提供指導(dǎo)，在臨床上也更簡(jiǎn)便易行。因?yàn)榉菃慰寺〉幕颊撸瑹o(wú)論病因和發(fā)病機(jī)制還是治療原則，都大同小異，可以不再細(xì)分。
左 力 教授 ：
今天在各位前輩、老師的總結(jié)中收獲頗多，尤其是諶貽璞教授提到了兩點(diǎn)比較印象深刻：一是關(guān)于冷球蛋白血癥，通過清洗后進(jìn)行免疫固定電泳分析可以更清晰地觀察結(jié)果，這種方法不需要其他特殊設(shè)備；二是他展示了一張II型冷球蛋白腎臟病理的片子，并結(jié)合理論解釋說明即使在常規(guī)檢測(cè)中可能不典型，但通過免疫固定電泳可以確定是II型。劉愛軍教授系統(tǒng)地介紹了MDS(難治性髓系疾病)的診斷分型、治療方案，特別提到了達(dá)雷妥尤單抗單抗的使用及其相關(guān)的不良反應(yīng)和事件，這些內(nèi)容非常精彩，令人收獲頗多。
趙文景 教授 ：
尊敬的各位專家，今天能參加這次會(huì)議我倍感榮幸，通過學(xué)習(xí)我獲益良多。以下我將從幾個(gè)角度分享我的心得體會(huì)。首先，我想介紹一下我們首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院在冷球蛋白檢測(cè)方面的工作。近3年來，我們共進(jìn)行了49例冷球蛋白的檢測(cè)，陽(yáng)性率為36.7%。在我們醫(yī)院進(jìn)行的冷球蛋白檢測(cè)中，各型冷球蛋白的比例如下：1型占11%，2型占27.7%，而3型占比最高，達(dá)到了61%，這些數(shù)據(jù)反映了我們醫(yī)院冷球蛋白血癥的分布情況。此外，我還想向各位專家簡(jiǎn)單匯報(bào)我們團(tuán)隊(duì)在治療冷球蛋白血癥腎損害方面的工作和體會(huì)。我們采用了中西醫(yī)結(jié)合的方法，對(duì)大約十余例患者進(jìn)行了治療。其中，有4例患者被診斷為淋巴細(xì)胞增殖性疾病。在診斷明確后，這些患者被轉(zhuǎn)至血液科接受進(jìn)一步治療。有兩例是由丙肝引起的冷球蛋白血癥腎損害，另外兩例則是由非乙肝、丙肝的其他感染引起的。此外，還有兩例與自身免疫病相關(guān)。對(duì)于丙肝繼發(fā)的患者，我們主要采用了中藥配合抗病毒治療的方案。這兩例患者通過治療都獲得了部分緩解。對(duì)于由非乙肝和丙肝感染引起的冷球蛋白血癥，以及免疫相關(guān)的患者，總共有四例，他們的腎穿病理主要為膜增生性腎小球腎炎，有一例患者表現(xiàn)為新月體IgA腎小球腎炎，這是由感染誘發(fā)的。對(duì)于這四例患者，我們采用了激素、免疫抑制劑配合中藥的治療方法。其中一例患者表現(xiàn)為腎病綜合征合并血尿和急性腎損傷（AKI），達(dá)到了臨床完全緩解，最終尿檢結(jié)果完全轉(zhuǎn)陰，腎功能恢復(fù)正常。其他三例患者也獲得了部分緩解。因此，對(duì)于感染相關(guān)和免疫相關(guān)的冷球蛋白血癥腎損害，通過積極治療，患者的預(yù)后通常是良好的。
根據(jù)中醫(yī)理論，冷球蛋白血癥被視為一種“毒邪”，這種病邪的特點(diǎn)是影響范圍廣泛，病情復(fù)雜多變。毒邪在中醫(yī)理論中被認(rèn)為是一種頑固難愈的致病因素，它具有強(qiáng)烈的致病性，能夠嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能。這種毒邪導(dǎo)致的病癥通常具有反復(fù)發(fā)作、病程長(zhǎng)、難以治愈的特點(diǎn)，這與冷球蛋白血癥的病理特性相一致。冷球蛋白血癥患者常出現(xiàn)的雷諾現(xiàn)象和遇冷病情加重等癥狀，以及冷球蛋白在低溫下沉淀、復(fù)溫后溶解的特性，都使得中醫(yī)將其歸類為“寒毒”的疾病范疇。冷球蛋白血癥的發(fā)生與體質(zhì)相關(guān)，多由于素體腎虛，特別是腎陽(yáng)虛，易致體內(nèi)寒濕內(nèi)生，加之感受風(fēng)寒濕毒邪導(dǎo)致，符合感染誘發(fā)的特點(diǎn)。冷球蛋白血癥腎損害的病位主要在腎，并且容易影響脾和肝，可能會(huì)損傷肌膚、筋肉、血脈、骨髓等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，寒毒是內(nèi)外寒邪相結(jié)合的結(jié)果，影響腎絡(luò)，導(dǎo)致瘀毒互結(jié)，濕濁內(nèi)生，形成濁毒。因此，寒毒被認(rèn)為是冷球蛋白血癥腎損害的核心病機(jī)因素。
在病情的發(fā)展過程中，由于寒毒的存在，患者體內(nèi)會(huì)逐漸形成瘀毒和濁毒，這是腎損害疾病變化的一個(gè)特點(diǎn)。其主要病機(jī)為虛實(shí)夾雜。虛主要是由于腎氣、陽(yáng)兩虛。因此，在治療時(shí)我們主張攻補(bǔ)兼施，通過清除寒毒、瘀毒和濁毒來治療其標(biāo)。同時(shí)，在祛邪治標(biāo)的過程中，也要注重益腎固精，通絡(luò)化瘀，以治療其本。
因此治療需重視溫陽(yáng)散寒，益氣活血，我們一方面提倡溫補(bǔ)命門之火來治療，常用的藥物包括附片、肉桂、黃芪等。治療冷球蛋白血癥雷諾現(xiàn)象的時(shí)候，多選用桂枝加附子湯和補(bǔ)陽(yáng)還五湯等治療。
另外對(duì)于化毒的治療，因?yàn)榛颊叩捏w質(zhì)、病勢(shì)不同而寒熱從化不同，要根據(jù)患者的病癥，選用溫化寒毒的治療，或者是選用清熱解毒的治療。
在中醫(yī)治療中，考慮冷球蛋白遇寒而凝的特點(diǎn)，當(dāng)“寒者熱之”，選用溫化寒毒的方法，通常適用于具有寒癥表現(xiàn)的患者，例如手足涼、感覺異常、關(guān)節(jié)冷痛、舌青紫、脈沉細(xì)澀等癥狀。在這種情況下，我們可以使用當(dāng)歸四逆湯加吳茱萸生姜湯、陽(yáng)和湯等方劑來溫化寒毒。若患者濕瘀濁毒久蘊(yùn)化熱，或因長(zhǎng)期使用激素大辛大熱之品而陰液耗傷，或因繼發(fā)感染邪毒而發(fā)熱，當(dāng)“熱者寒之”，這時(shí)，我們應(yīng)適當(dāng)配合清熱解毒的中藥治療，如選用黃連解毒湯、仙方活命飲等經(jīng)典方劑。
此外，在治療過程中，積極尋找感染等冷球蛋白血癥的病因也是非常重要的。因?yàn)楦腥究赡苁遣∫?，也可能是誘因，從而加重腎臟損害。感染不僅限于常見的乙肝、丙肝、艾滋，還包括其他病毒和細(xì)菌感染。在臨床上，我們需要進(jìn)一步關(guān)注這些感染因素，并積極排查淋巴細(xì)胞增殖性疾病和自身免疫病。
柳 剛 教授 ：
本次會(huì)議聚焦冷球蛋白血癥腎損傷。諶貽璞教授對(duì)疾病的診斷、分型及實(shí)驗(yàn)室檢查要點(diǎn)等進(jìn)行了全面細(xì)致的講解，而劉愛軍教授則著重于疾病的臨床治療進(jìn)展。受益匪淺。
諶貽璞教授強(qiáng)調(diào)了臨床診斷過程中，腎臟科與檢驗(yàn)科、病理科、血液科等相關(guān)科室緊密合作的重要性。尤其指出，很多醫(yī)療單位在患者的標(biāo)本留取、儲(chǔ)存、處理過程中可能存在的問題。這些都說明了MDT在臨床工作中的重要性，值得引起重視。
關(guān)于CD38單抗治療冷球蛋白血癥腎損傷，目前已有不少文獻(xiàn)報(bào)道。聯(lián)想到血漿置換在ANCA血管炎治療中的治療價(jià)值，我個(gè)人有個(gè)疑問：對(duì)于冷球蛋白血癥，特別是血漿冷球蛋白濃度較高且有明確腎臟損傷標(biāo)志的患者，血漿置換是否有一定的治療價(jià)值？另外，雖然我們看到CD38單抗誘導(dǎo)緩解的治療效果比較好，但之后的維持治療和防止復(fù)發(fā)以及長(zhǎng)期治療可能存在的副作用等問題，仍然需要我們引起重視。期待更多更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來解答這些問題。
劉 鋒 教授 ：
首先，非常感謝諶貽璞教授對(duì)冷球蛋白血癥腎炎的診斷和病理改變進(jìn)行了重點(diǎn)提煉。我們對(duì)冷球蛋白血癥的認(rèn)識(shí)主要集中在兩類疾?。猴L(fēng)濕性疾病和感染性疾病。在風(fēng)濕性疾病中，出現(xiàn)血管炎相關(guān)改變的最典型的是紅斑狼瘡，此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征、硬化癥等也會(huì)出現(xiàn)血管炎的表現(xiàn)。然而，到目前為止，冷球蛋白血癥的鑒別診斷仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
諶教授提到，冷球蛋白血癥的臨床特點(diǎn)主要涉及皮膚血管的特征。另外又對(duì)相關(guān)病理進(jìn)行了重點(diǎn)講解，膜增生型腎小球腎炎，特別是免疫復(fù)合物性血栓和微管結(jié)構(gòu)亞結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。這些病理改變有助于我們更好地理解冷球蛋白血癥的發(fā)病機(jī)制。通過今天學(xué)習(xí)，對(duì)以后的工作有非常大的幫助。所以也特別希望能早日見到諶貽璞教授新的論證，然后進(jìn)一步學(xué)習(xí)。
劉愛軍教授講的內(nèi)容我們平時(shí)會(huì)遇到更多一些。我們平時(shí)的MDT會(huì)有很多。一旦有不明原因的腎病綜合征，或者是腎臟體積變大、腎功能進(jìn)展比較快但找不到原因的病例，我們一般都做腎穿。確實(shí)也發(fā)現(xiàn)了不少血液腫瘤病因?qū)е碌哪I臟損害?，F(xiàn)在主要是以靶向治療為主的，如CAR-T治療，還有CD38單抗（達(dá)雷妥尤單抗）靶向藥物治療。但是我們腎內(nèi)科用CD38單抗的還不是特別多。但是我認(rèn)為單純MGRS的情況是否可以用CD38來治療是可以探討的。還有就是聯(lián)合用藥的問題，一般來說還是提倡CD38單抗和一些小劑量激素聯(lián)合治療。
Q6：對(duì)于M蛋白血癥引起的腎臟損害的病人，是否也可以比照CD20單抗，使用CD38單抗加一些比較常用的免疫抑制劑，比如說小劑量激素或者他克莫司？
A6：劉愛軍教授回復(fù)：從治療角度來講，我們是和激素聯(lián)合應(yīng)用的。在包括很多已經(jīng)腎功能不全比較突出的病人，腎內(nèi)科老師見到的蛋白尿、血尿會(huì)多更一點(diǎn)。從文獻(xiàn)中淀粉樣變的診治數(shù)據(jù)講，常用DARA聯(lián)合的VCD。從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)看到的腎臟的恢復(fù)還是要更多一點(diǎn)。所以我認(rèn)為如果是單純MGRS可能不需要那么多藥物連用，DARA聯(lián)合硼替佐米降輕鏈的速度已經(jīng)比較快了，環(huán)磷酰胺降輕鏈速度慢一點(diǎn)。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)：
1、冷球蛋白血癥的診斷線索：①臨床表現(xiàn)：如果病人出現(xiàn)莫名其妙的疲乏無(wú)力，特別是皮膚紫癜、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，以及周圍血管病變、雷諾氏現(xiàn)象等表現(xiàn)，要引起重視，考慮病人是否可能有冷球蛋白血癥，應(yīng)該做有關(guān)的檢查。②實(shí)驗(yàn)室檢查：類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，補(bǔ)體C3、C4降低，IgG3或IgG1增高。如果有單克隆免疫球蛋白增高，或者伴有慢性丙肝或乙肝感染或自身免疫性疾病等，那就要高度懷疑冷球蛋白血癥，進(jìn)一步檢查證實(shí)。③腎臟病理檢查：由于很多單位做不了血清冷球蛋白檢查，檢測(cè)的陽(yáng)性率不高，如果有上述的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的診斷線索，再出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎功能不全等腎損害的表現(xiàn)，需考慮冷球蛋白血癥腎損害，可以先做腎活檢。如果腎穿刺病理檢查，表現(xiàn)為膜增生樣腎小球腎炎的改變，能夠看到腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有血栓樣物質(zhì)存在，或者毛細(xì)血管內(nèi)有很多細(xì)胞（無(wú)論是浸潤(rùn)的單個(gè)核細(xì)胞、還是內(nèi)皮細(xì)胞），尤其是CD68陽(yáng)性的單核巨噬細(xì)胞增多，冷球蛋白血癥腎損害的可能性就更大了。
2、冷球蛋白血癥的診斷、分型與病因查找：在診斷冷球蛋白血癥時(shí)，檢查的科室和人員一定要注意，從抽血開始到血清分離出來之前的整個(gè)過程都要保持在37°C。如果低于37度，冷球蛋白有可能沉積在底部無(wú)法離心出來。冷凝固的時(shí)間和溫度一定要把握好，離心獲取的血清一定要在4°C存放一周，才能判斷是否有凝固的蛋白，然后觀察其在37°C下溶解。
如果冷球蛋白定性檢測(cè)陽(yáng)性，還需要定量檢測(cè)和分型。血清免疫固定電泳有助于分型。除了直接用血清做以外，最好能夠用溶解出來的冷球蛋白做免疫固定電泳，結(jié)果會(huì)更加清楚。
如果是單克隆免疫球蛋白，要進(jìn)一步做骨穿甚至是骨髓活檢。如果是多單克隆免疫球蛋白，一定要排查是否存在丙肝、乙肝和慢性感染以及免疫風(fēng)濕性疾病。病因檢查對(duì)于臨床治療非常重要。
3、冷球蛋白血癥的鑒別診斷：冷球蛋白血癥腎損害的電鏡下表現(xiàn)可以有亞結(jié)構(gòu)、也可以沒有亞結(jié)構(gòu)，不是所有有亞結(jié)構(gòu)的病人都是冷球蛋白血癥，也不是所有的冷球蛋白血癥的病人都有亞結(jié)構(gòu)。其次，關(guān)于冷球蛋白血癥及其腎損害的關(guān)系，一般情況下最好用一元論來解釋：如果有典型的冷球蛋白血癥，腎損害也很典型，那就考慮其腎損害是由冷球蛋白血癥引起的。但并不是所有冷球蛋白血癥合并的腎損害都是由免疫球蛋白引起的，也不是所有的冷球蛋白血癥都有典型的腎損害，兩者不能劃等號(hào)。
4、冷球蛋白血癥的治療：可以中西醫(yī)結(jié)合扶正祛邪，一方面可以用扶正、溫陽(yáng)、溫補(bǔ)腎門之火和驅(qū)寒、活血化瘀、利濕等中醫(yī)中藥，另一方面可以用CD38單抗等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段。
第一次使用CD38單抗的時(shí)候，可能有三分之一到二分之一的病人會(huì)出現(xiàn)輸液反應(yīng)，可以用地塞米松、抗組胺藥等進(jìn)行預(yù)防。另外首次用藥輸液速度要特別慢，開始時(shí)25毫升/小時(shí)，慢慢增加到50毫升/小時(shí)。在病人使用CD38單抗（達(dá)雷妥尤單抗）后，有三個(gè)需要注意的問題：首先是感染的問題，其次是后續(xù)的免疫固定電泳可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，最后可能會(huì)出現(xiàn)病人配血時(shí)干擾。特別是貧血很嚴(yán)重的病人，要提前配血。
最后，今天得到的一個(gè)非常重要的信息，諶貽璞教授結(jié)合自己豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)出版了一本有關(guān)冷球蛋白血癥診治的專著。相信這本書會(huì)引導(dǎo)我們更詳細(xì)的去了解和認(rèn)識(shí)冷球蛋白血癥和腎損害以及相關(guān)的治療，相信它一定會(huì)給我們的臨床工作帶來很大的提升和促進(jìn)作用。
總結(jié)過后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠(chéng)摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無(wú)私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們2月18日再相聚！
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